Trường trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng có tiền thân từ hai Trường Quốc học Vinh và Trường chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng. Trường Quốc học Vinh (Collège de Vinh) thành lập ngày 1 tháng 9 năm 1920, năm học 1943 - 1944 trường đổi tên là Trường Quốc học Nguyễn Công Trứ (Collège de Nguyen Cong Tru). Trường Chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng thành lập năm 1947; đến năm 1950, thực hiện cuộc cải cách giáo dục lần thứ nhất, hai trường này sáp nhập lại và lấy tên là Trường phổ thông cấp 3 Huỳnh Thúc Kháng. Lúc này trường đóng ở xã Bạch Ngọc, nay là xã Lam Sơn, huyện Đô Lương, tỉnh Nghệ An. Từ năm 1962, do sự nghiệp giáo dục phát triển, trên địa bàn tỉnh Nghệ An có nhiều trường cấp 3 được thành lập, trường được đổi tên là Trường phổ thông cấp 3 Vinh; đến năm 1976 thành phố Vinh bắt đầu có nhiều trường cấp 3, trường lại đổi tên là Trường phổ thông cấp 3 Vinh I. Năm 1985, thể theo nguyện vọng của nhiều thế hệ cán bộ, giáo viên, học sinh và nhằm phát huy hơn nữa truyền thống lịch sử vẻ vang của trường, Ủy ban nhân dân tỉnh Nghệ Tĩnh đã quyết định đổi lại tên trường là Trường trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng cho đến ngày nay.

Năm 1920, Toàn quyền Đông Dương và Khâm sứ Trung kỳ ra quyết định thành lập Trường Quốc học Vinh, đội ngũ giáo viên đa số là người Pháp. Ngay từ khi mới thành lập, trường Quốc học Vinh đã tuyển sinh đào tạo cho học sinh trên địa bàn các tỉnh Thanh - Nghệ - Tĩnh (những năm đầu của Thế kỷ XX, học sinh vùng Thanh - Nghệ - Tĩnh học hết bậc Tiểu học, muốn học lên phải vào học ở trường Quốc học Huế. Sự ra đời của Trường Quốc học Vinh đã giúp cho học sinh vùng này khắc phục được khó khăn cho việc tiếp tục học lên cao). Mục đích của thực dân Pháp mở trường là để đào tạo ra lớp công chức phục vụ cho bộ máy cai trị và khai thác thuộc địa của họ ở Trung kỳ. Nhưng do đại bộ phận học sinh Trường Quốc học Vinh là con em những nhà nho vùng đất cách mạng, yêu nước và trong trường lại có những nhà giáo tiến bộ nên nhiều học sinh của trường đã tham gia các phong trào yêu nước và đấu tranh cách mạng. Tiêu biểu là ngay từ khoá đầu tiên đã có nhiều học sinh tham gia các phong trào yêu nước, cách mạng như các ông Nguyễn Xiển (nguyên Phó Chủ tịch Quốc hội), Nguyễn Duy Trinh (nguyên Phó Thủ tướng Chính phủ), Tôn Quang Phiệt (nguyên Tổng Thư ký UBTV Quốc hội), Đặng Thai Mai (nguyên Chủ tịch Hội nhà văn Việt Nam)...

Năm 1943, Trường Quốc học Vinh đổi tên là Trường Quốc học Nguyễn Công Trứ (Collège de Nguyen Cong Tru). Cuối năm 1946, cuộc kháng chiến chống Pháp bùng nổ trường sơ tán về huyện Nam Đàn, Nghệ An. Lúc này ở Huế, trường Quốc học Huế cũng chia ra một bộ phận đi theo kháng chiến tập kết ra Bắc và thành lập Trường chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng đóng ở huyện Đức Thọ rồi huyện Hương Khê, Hà Tĩnh. Năm 1950, Trường Quốc học Nguyễn Công Trứ (tức là Quốc học Vinh) và Trường chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng được tỉnh Nghệ Tĩnh sáp nhập lại và lấy tên là Trường phổ thông cấp 3 Huỳnh Thúc Kháng và là trường phổ thông cấp 3 đầu tiên của tỉnh Nghệ An (gồm học sinh Nghệ Tĩnh và hơn 200 học sinh miền Nam), đóng ở xã Bạch Ngọc tức là xã Lam Sơn, huyện Đô Lương, tỉnh Nghệ An ngày nay.

Năm 1955, hoà bình đã được lập lại trên miền Bắc xã hội chủ nghĩa, vào năm 1956 trường trở về thành phố Vinh. Năm 1962, do tỉnh Nghệ An đã bắt đầu có nhiều trường phổ thông cấp 3 ở các huyện, trường đổi tên là Trường phổ thông cấp 3 Vinh chủ yếu tuyển sinh học sinh của thành phố Vinh và huyện Hưng Nguyên. Năm 1965, đế quốc Mỹ leo thang đánh phá miền Bắc, trường sơ tán về xã Hưng Tây (huyện Hưng Nguyên) và tách ra một số lớp thành lập Trường phổ thông cấp 3 Hưng Nguyên (nay là Trường trung học phổ thông Lê Hồng Phong, huyện Hưng Nguyên). Đây cũng là thời kỳ gian khổ của trường, vừa tổ chức dạy học, vừa phải phòng tránh bom đạn của giặc Mỹ. Thời kỳ từ năm 1955 - 1965, trường có nhiều học sinh đạt giải học sinh giỏi toàn miền Bắc và có nhiều học sinh sau này trở thành cán bộ lãnh đạo từ Trung ương đến tỉnh Nghệ An. Từ năm 1968 - 1972, trường lại phải sơ tán về huyện Nghĩa Đàn rồi huyện Thanh Chương, Nghệ An.

Năm 1973, sau Hiệp định Paris, trường trở về thành phố Vinh và đóng tại vị trí Trường Chính trị tỉnh Nghệ An ngày nay (bên cạnh Trường Trung học phổ thông chuyên Phan Bội Châu, Nghệ An). Đến năm 1976, trường tách ra phân hiệu mới là Trường phổ thông cấp 3 Vinh III (nay là Trường trung học phổ thông Lê Viết Thuật, thành phố Vinh) và đổi tên là Trường phổ thông cấp 3 Vinh I. Năm 1987, trường trở về vị trí cũ của trường từ năm 1962 - 1965 và là nơi trường đang đóng ngày nay, ở số 62 đường Lê Hồng Phong - thành phố Vinh, tỉnh Nghệ An.